Лаборатория искусственного антителогенеза

Область научных интересов и направление научных исследований


Основное направление научных исследований лаборатории – создание искусственных ДНК-содержащих супрамолекулярных комплексов и синтетических антител нуклеотидной природы, изучение закономерностей их сборки и структурно-функциональных свойств с целью исследования механизмов природных процессов и разработки диагностических систем, лекарственных средств и функциональных наноконструкций.

Одно из основополагающих природных свойств полинуклеотидов состоит в их способности ассоциироваться с различными биополимерами и низкомолекулярными соединениями с образованием функциональных супрамолекулярных комплексов. Надмолекулярные ассоциаты полинуклеотидов – естественная форма существования ДНК. Конструирование искусственных комплексов ДНК и структурно-функциональное исследование таких модельных систем – продуктивный прием как для изучения естественных природных процессов, так и для создания новых подходов к решению широкого спектра актуальных прикладных задач.

Особое внимание среди подходов, развиваемых в лаборатории, уделяется изучению 3D динамики надмолекулярных комплексов полинуклеотидов различной конформации, в частности, регуляторной роли неканонических структур (ncDNA). В своих теоретических и экспериментальных исследованиях мы рассматриваем ДНК как мультифункциональный сенсор, способный к адаптации к стимулам различной природы, и опираемся на следующие основные предположения.

  1. Способность формировать ncDNA является встроенной функцией множества определенных сайтов практически всех геномов.
  2. На 3D динамику полинуклеотидов могут влиять как природная конформационная вариабельность фрагментов ДНК, так и структурные модуляторы в микроокружении сайта (белки, пептиды, ДНК/РНК, метаболиты, нутриенты, ксенобиотики).
  3. Структурные модуляторы способны изменить конформационные предпочтения сразу множества iso-чувствительных сайтов в геноме и геномах, что может служить основой параллельной синхронизации геномных ответов.
  4. Конформационный анализ ДНК информативен для понимания механизмов биологических процессов (транскрипции/репликации/рекомбинации/репарации/сплайсинга) и механизмов связанных с их нарушением патологий.
  5. Неканонические структуры полинуклеотидов (GQ/IM) являются перспективными субъектами и объектами для поиска лекарств направленного действия (аптамеры-ловушки и селективные лиганды) и разработки новых чувствительных элементов сенсоров in vivo.

Основные направления работы лаборатории

  • Конструирование нуклеопротеиновых комплексов для направленной доставки терапевтически значимых соединений в целевые клетки живого организма.
  • Создание ДНК-инструментов, моделирующих свойства живой системы для разработки биосенсоров, манипулирования клетками и инженерии тканей.
  • Разработка методов получения ассоциатов ДНК и нуклеопротеиновых ансамблей на основе наночастиц.
  • Исследование динамики ДНК как важного элемента механизма системной геномной регуляции с целью: изучения структуры, термодинамики и кинетики образования комплексов неканонических структур ДНК с ДНК/РНК/эпигенетические модифицированными сйтами ДНК (при рекомбинации, транскрипции, репарации); с белками (ферментами, факторами ремоделинга хроматина и транскрипции); G4/IM лигандами (природными и синтетическими) – потенциальными лекарствами.
  • Разработка и оптимизация методов исследования неканонических структур полинуклеотидов: синтеза модифицированных олигомеров и ДНК-миметиков; применения NMR, DOSY NMR для характеристики ncDNA комплексов, методов MD и др.

В последние годы нами предложена теория геномной конформационной регуляции, основанная на влиянии эндогенных и экзогенных факторов на изменение динамического равновесия вторичных структур сайтов полинуклеотидов – основы механизмов широкого круга патологий. Описан новый тип стабильных ДНК-квадруплексов – квадруплексы с мисматчами (ImGQ). Разработана программа поиска в геномных текстах потенциальных квадруплекс-образующих сайтов, учитывающая возможность наличия дефектов квадруплексного ядра (“выпетливания” нуклеотидов или замен-мисматчей в G-тетрадах) – ImGQfinder (свид. о гос.рег. № 2012619464). Созданы новые надмолекулярные конструкции на основе IM (Protopopova 2018 PCCP), Clamp несущие IM - чувствительные элементы pH-сенсоров (Tsvetkov 2018 NAR) и др. Подробнее основные достижения и направления деятельности лаборатории представлены в файле «Лаб. искусственного антителогенеза ФНКЦ ФХМ.pdf».